A maior parte do enredo do jogo se baseia no ano de 1910, durante o declínio do Velho Oeste Americano. O jogo conta a história de John Marston, um ex-criminoso, enquanto ele inicia a caça pelos antigos membros de sua ex-gangue. A esposa e filho de Marston são sequestrados pelo governo como forma de adquirir seus serviços como um caçador de recompensas, prometendo a libertação de sua família após o fim de seus serviços. Sem outra opção, ele inicia a busca de seus ex três companheiros para trazê-los à justiça.
No jogo você pode escolher ser mal ganhando honra negativa ou sendo bem ganhando honra positiva.
